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磷脂酰肌醇(Gut:吃下去的糖不能直接转化成脂肪是真的,但是使磷脂酰肌醇PI直接变成脂肪也是真的。)

磷脂酰肌醇

2020年12月东京大学药学研究生院健康化学系Nozomu Kono于Gut发表文章LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover其研究发现了一种新的途径来促进肝细胞中甘油三酯的合成,是通过PI直接代谢成甘油三酯来实现的。为NAFLD的发病机制和治疗提供了一个新的视角。
在肥胖流行的同时,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对人类健康构成了新的威胁。NAFLD包括一系列的条件,从不饮酒时肝脏甘油三酯(TG)含量过高,导致肝硬化和肝细胞癌。甘油三酯合成增加是这项研究的意义之一这项研究已知的是什么?非酒精性脂肪性肝病是世界上最常见的慢性肝病,其特征是肝脏甘油三酯合成增加,典型的是由碳水化合物驱动。基因rs641738C>T变异位于膜结合的O-酰基转移酶结构域7(MBOAT7)/溶血磷脂酰基转移酶1(LPIAT1),与非酒精性脂肪肝的全谱相关。然而,这种联系背后的机制仍不清楚。
导致非酒精性脂肪肝。脂肪生成可能至少有两种机制:(1)高通量的碳降糖酵解(在过量摄取果糖时),提供过量的磷酸三糖,作为甘油合成甘油的主干;(2)甾醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)介导的脂肪酸合成。NAFLD也有很强的遗传易感性。在易感基因中,膜结合O-酰基转移酶结构域7(MBOAT7)基因中的单核苷酸多态性(rs641738C>T)通过诱导肝脏MBOAT7mRNA表达降低而增加对整个NAFLD的易感性。磷脂酰肌醇(PI)。12-14PI是膜磷脂的组成成分,是信号转导脂质磷脂酰肌醇的前体,但到目前为止,PI在TG合成中还没有显示出直接的作用。磷脂酰肌醇(PI)是膜磷脂的组成成分和信号转导脂质磷脂酰肌醇的前体,但到目前为止尚未发现PI在TG合成中的直接作用。
图1:肝细胞特异性LPIAT1耗竭导致脂肪变性。
与其他含有各种不饱和脂肪酸的主要膜磷脂不同,PI在sn-2位置上大部分只含有AA作为酰链。LPIAT1/MBOAT7基因(以下称为LPIAT1)具有罕见的破坏性突变的纯合子个体具有严重的智能障碍、癫痫和自闭症特征。一致地,Lpiat1缺陷的小鼠表现出异常的大脑发育,并伴有皮层中无序的分层和神经元突起,这表明含有AA的PI具有严重的智能障碍、癫痫和自闭症特征。Lpiat1缺陷的小鼠表现出异常的大脑发育,并伴有皮层中无序的层叠和神经元突起,这表明含有AA的PI具有严重的智能障碍、癫痫和自闭症特征。
研究人员证明了LPIAT1在肝细胞中的缺失导致PI转换率升高而导致TG积聚,并促进体内和体外肝球体的肝纤维化。虽然磷脂和TGS是由一种共同的前体,即磷脂酸合成的,但磷脂和TGS之间的代谢干扰从未被显示出来。在这项工作中,研究人员首次展示了肝细胞中LPIAT1缺失介导的从PI到TGS的直接代谢流,导致肝脏总甘油三酯(TG)含量的增加。
图3:PI衍生的二酰甘油流入TG合成
鉴于PI是膜磷脂的次要成分(约占小鼠肝脏总磷脂的5%),而且LKO肝脏的PI含量(~63nmol/mg蛋白)远低于TG含量(~428nmol/mg蛋白),那么PI的分解在数量上如何与LPIAT1耗竭肝脏中TG的积累相匹配?肝细胞的代谢标记研究表明,是PI周转率的增加定量增加了TGS的积累,这很可能是通过在LPIAT1缺失的肝细胞中提供二酰甘油来实现的。
图4: LPIAT1缺失加剧了HFD驱动的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病。
LPIAT1缺失在小鼠和人类器官中引起肝脏炎症和纤维化,而与AA相关的炎性生物活性脂质介质没有改变。一项孟德尔随机研究使用了增加肝脏脂肪含量的常见遗传变异,包括MBOAT7 rs641738C>T变异,表明肝脏脂肪含量的增加会导致肝脏炎症和纤维化。目前的研究结果与这个模型是一致的,即肝脏脂肪过多本身就对肝脏有害。
NAFLD的特点是肝脏TG合成增加,由SREBP1c依赖或果糖驱动的脂肪生成介导,治疗靶点正在开发中,以治疗作用于这一途径的NAFLD。研究人员发现了一条由更快的PI代谢介导的TG合成的新途径。未来的研究需要了解下调这一途径是否是治疗NAFLD的可行策略。
原文链接:https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320646

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